困在时间里｜高会乐：纳米载体治疗阿尔茨海默病的潜力日益受关注

·纳米载体治疗阿尔茨海默病的潜力日益受到关注。它不仅有助突破脑部用药研发的“血脑屏障”难题，提高药物对脑部病灶区域的选择性，同时还可以联合药物进行多靶点治疗，进一步提高药物治疗的有效性。

·相比脑肿瘤而言，神经精神类疾病具有发病机制更加复杂、靶点不够明确、疾病持续时间更久等特征。

阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病，病因和病理变化十分复杂。除了影响最大的靶标错误折叠蛋白（如Aβ淀粉样蛋白或Tau蛋白）之外，近年来临床研发越来越多转向突触活性和神经传导、炎症等更多机制的多点发力。

而随着纳米技术的发展，纳米载体治疗阿尔茨海默病的潜力也日益受到关注。它不仅有助突破脑部用药研发的“血脑屏障”难题，提高药物对脑部病灶区域的选择性，同时还可以联合药物进行多靶点治疗，进一步提高药物治疗的有效性。

四川大学华西药学院教授、青年长江学者高会乐，长期从事肿瘤靶向的纳米递药系统研究，并逐步聚焦到脑部肿瘤及脑部退行性疾病的靶向治疗上。近年来，高会乐不断探索高效跨越“血脑屏障”的靶向纳米递药系统开发，在阿尔茨海默病的靶向递药上取得许多突破。

2020年至2021年，高会乐课题组先后发表了酸响应的DGL纳米粒递送β分泌酶小干扰RNA（BACE1 siRNA）、ROS响应的PLGA纳米粒递送雷帕霉素的脑靶向递药系统，均显示出对阿尔茨海默病积极的治疗效果。

在这两项研究的基础上，课题组近期开发了一种鼻腔给药的脑靶向纳米递药系统，采用KLVFF肽和AAL修饰的DGL纳米粒，递送BACE1 siRNA和雷帕霉素进行联合治疗，显示出较好的鼻腔入脑效率和阿尔茨海默病灶部位的靶向效率。实验研究表明，该纳米粒能够在体内外诱导提高自噬水平，下调BACE1的表达，实现减少Aβ沉积、改善神经元病理变化、挽救阿尔茨海默小鼠记忆障碍的效果。

在第29个“世界阿尔茨海默病日”前夕，澎湃新闻连线高会乐教授，解析纳米递药系统用于阿尔茨海默病治疗的优势和前景。

对话：

澎湃科技：在阿尔茨海默症的机理研究方面，“Aβ淀粉样蛋白”假说尚未被证实。过去大量针对Aβ淀粉样蛋白的靶向药物临床实验效果不佳，你分析认为主要原因是什么？

高会乐：

阿尔茨海默症的发病机理非常复杂，目前有多种假说，但都无法明确。“Aβ淀粉样蛋白”假说作为一个最知名的假说，得到了许多关注，但近期有研究表明Aβ淀粉样蛋白可能是阿尔茨海默症的“果”，而非“因”；同时阿尔茨海默症还具有Tau蛋白磷酸化、神经炎症等病理特征，因此针对单一疾病特征的治疗很难取得突破性的效果。据此我们认为，一方面需要对阿尔茨海默症的机理进行更多的深入研究，搞清楚发病机理；另一方面，在发病机理不明确的情况下，应当针对阿尔茨海默症的多种病理特征，开展联合治疗。

澎湃科技：纳米递药系统突破血脑屏障的机制是什么？和你过去研究的脑肿瘤方面的应用相比，神经精神类疾病有哪些特殊性，在这方面纳米药物的突出优势是什么？

高会乐：

纳米递药系统突破血脑屏障的机制主要分为三种：1、利用内源性营养物质、激素等主动入脑的途径，依靠血脑屏障上高表达的受体、转运体等实现跨屏障转运，比如葡萄糖转运体可以将表面含有葡萄糖类似物的纳米药物转运入脑；2、采用物理或者化学的手段暂时性打开血脑屏障，比如采用局部聚集超声，可以使得血脑屏障细胞间隙变大，血液中的纳米药物则可漏进大脑；3、采用鼻腔给药，通过鼻脑通路直接入脑。