来源 : 互联网
时间 : 2022-10-10
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撰文 | 王威 责编 | 周叶斌
骨肉瘤是儿童最常见的原发恶性骨肿瘤，约有40~50%患者术后可复发或发生远处转移，导致5年生存率低于30%。阿霉素是目前骨肉瘤一线化疗药物之一，但是由于代谢速率快、低骨肉瘤亲和性及高心脏毒性、骨髓抑制等毒副作用，限制了其临床应用。如何提高阿霉素的瘤内富集，改善患者预后仍是目前儿童骨肉瘤临床治疗急需解决的难题。
2022年8月31日，由苏州大学和北京积水潭医院联合团队发表于Journal of Controlled Release题为IL-11Rα-targeted nanostrategy empowers chemotherapy of relapsed and patient-derived osteosarcoma的文章，研究者利用骨肉瘤细胞高表达IL-11Rα受体的特性，制备合成了IL-11配体功能化的氧化还原反应敏感多聚体纳米颗粒，该多聚体可包载阿霉素降低其副作用的同时，促进药物的瘤内富集，为骨肉瘤的临床化疗提供了新的药物递送手段。
近些年，研究者开发了多种纳米药物递送系统提高化疗药物在骨肉瘤中的临床疗效，包括双磷酸盐、透明质酸、叶酸、多肽等，然而此类合成药物往往无法特异亲和骨肉瘤细胞。本研究发现骨肉瘤组织标本中肿瘤细胞膜表面高表达IL-11Rα受体，因此研究者通过酰胺加成反应将其配体IL-11连接至纳米多聚物，自组装合成了氧化还原敏感的阿霉素递送载体IL11-PDox，该多聚物颗粒尺寸小（33nm），稳定性强，药物释放可控。在非氧化还原环境下，药物从多聚物中释放量小于10%，而在谷胱甘肽刺激下，12小时可释放约86%药物总量。
此外，研究者发现IL11-PDox可增强骨肉瘤细胞内吞阿霉素。流式细胞术发现相比较于游离阿霉素，IL11-PDox组骨肉瘤细胞中阿霉素的内吞量显著增高3.7倍。CLSM 成像更直观地观察到IL11-PDox组阿霉素在4小时内快速进入细胞，并由胞浆转运入细胞核。
体外细胞实验发现IL11-PDox具有更强的细胞毒性及抑制迁移能力。MTT实验发现IL11-PDox在骨肉瘤细胞中的 IC50仅为0.05ug/ml，而游离阿霉素的IC50是IL11-PDox的9.6倍；流式细胞实验发现IL11-PDox诱导84.6%骨肉瘤细胞凋亡，而游离阿霉素仅为47.2%；此外IL11-PDox可更为显著的抑制肿瘤细胞的克隆形成能力及细胞迁移能力。
随后，为进一步探究IL11-PDox的体内有效性，研究者建立了3种小鼠骨肉瘤模型，包括骨肉瘤胫骨原位模型，骨肉瘤术后复发伴肺转移模型及人源肿瘤异种移植（PDX）模型，基于3种模型研究者重点验证了IL11-PDox的体内靶向性及抗肿瘤效果。
研究者发现IL11-PDox可靶向聚集于小鼠胫骨原位骨肉瘤，并显著抑制其生长。IL11-PDox尾静脉注射4小时后观察到阿霉素快速聚集至胫骨肿瘤部位，而体内其它各脏器分布极少；IL11-PDox有效抑制了肿瘤生长，3/5的小鼠肿瘤在用药30天时完全消失；同时，IL11-PDox降低了阿霉素的脏器毒副作用，中位生存时间显著延长至74天。总体上较游离阿霉素均显示出更强的优越性。
IL11-PDox对裸鼠胫骨原位骨肉瘤的疗效。(A) 工作流程：提前2天种植肿瘤细胞，分别在第0、3、6、12、18和24天用游离阿霉素Dox、聚合物包裹的阿霉素PDox和IL11- PDox治疗小鼠(B）肿瘤生长曲线（C）第21天小鼠后腿的图片 (D）小鼠体重变化和（E）Kaplan-Meier生存曲线。
随后研究者利用骨肉瘤术后复发小鼠模型，发现术后使用IL11-PDox显著抑制骨肉瘤复发及肺转移。相比于游离阿霉素仅限制术后早期的肿瘤生长，晚期肿瘤生长不受控制并多处肺转移，IL11-PDox可完全抑制小鼠骨肉瘤原位复发，肺部组织及淋巴结内组织学也未观察到肿瘤细胞；分子机制研究发现IL11-PDox可通过降低Bcl-2的表达促进凋亡，降低AKT的表达抑制增生，降低STAT3的磷酸化抑制肿瘤细胞转移能力。