日本最新一代肿瘤细胞免疫治疗技术介绍

众所周知，我们的邻国日本，是医疗水平很高的国家，在临床医疗尤其是肿瘤医学、康复医学等领域，日本处于世界前沿。当今肿瘤治疗领域备受关注的免疫治疗，就留下了日本医疗浓墨重彩的一笔。作为较早进军免疫治疗的国家，日本是国际上率先批准使用免疫疗法的国家之一。

日本著名的seta诊所是日本第一家开展免疫细胞治疗的医疗机构，也是目前在日本排名第一的细胞免疫治疗机构，由日本大学医院经验丰富的癌症免疫治疗专家进行接诊和治疗，目前有超过2万名癌症患者的治疗经验。在其近二十年的不懈努力下，不断研发升级更有效的细胞免疫疗法，越来越多的癌症患者从其最适合的个性化免疫细胞治疗中获益。

什么是肿瘤的细胞免疫治疗?

癌症免疫细胞治疗，是从我们的身体中把与癌细胞和病毒等的异物战斗的免疫细胞患者从血液中取出，在实验室培养增加数量及重新识别癌细胞的能力，回输到体内后，再次恢复患者免疫的力量，攻击肿瘤的治疗方法。现在，标准治疗包括三大疗法(手术，化疗，放射线治疗)都是从外部的力量杀死癌细胞，正常细胞也会被杀死或受伤。癌症免疫细胞治疗，是用患者自身的免疫细胞攻击癌细胞，不会攻击正常细胞，没有副作用，而且可以和三大标准疗法联合使用。最近研究证明，免疫细胞治疗可以提高三大标准疗法的效果，提高患者的生存期，改善患者的生存质量。

日本新一代细胞免疫治疗技术--个体化定制复合细胞免疫疗法

据国内专注于肿瘤患者的诊疗服务平台--全球肿瘤医生网介绍，随着肿瘤诊疗技术的不断提高和对肿瘤生物学特征的深入认识，细胞免疫疗法不断升级换代，从第一代以LAK细胞为代表、第二代以CIK为代表、第三代以DC-CIK为代表的非特异性细胞免疫治疗，发展到第四代DC-CIK特异性免疫治疗，可以说是越来越精准，靶向针对性更强。目前，日本seta诊所的免疫治疗技术已经更新至第五代，即个性化的精准复合细胞免疫疗法。

通过对患者的癌组织进行免疫组织化学染色，以及流式细胞定量检测分析，全面了解患者体内PD-1、NK、杀伤性T细胞等免疫细胞水平，从而掌握体内的免疫功能及反应情况，在此基础上，根据患者的个体化病情选择αβ T细胞疗法、树突细胞疫苗疗法、NK细胞疗法、 γΔT细胞疗法等组合，相当于个性化定制。

树突细胞疫苗疗法

树突细胞是已知体内功能最强、惟一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，相当于是免疫系统的司令部，它能够识别癌细胞，并将癌细胞的抗原呈递给T淋巴细胞，使数量庞大的淋巴细胞能够识别癌细胞，命令更多的淋巴细胞去攻击带有相应抗原的癌细胞。因此，通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的树突细胞，当细胞数量达到一定数量后回输给病人，可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。

红色的树突细胞将抗原呈递给蓝色的淋巴细胞，命令其识别杀灭癌细胞

a・βT细胞疗法

a・βT细胞是细胞毒性T细胞的一种，成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后，分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞，如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等。T细胞的杀伤力较强，可反复杀伤靶细胞。a・βT细胞活化后，是对癌细胞攻击力最强的一种免疫细胞，广泛适用于各种早期癌症。

γ・ΔT细胞疗法

γ・ΔT细胞是细胞毒性T细胞的另一个类型，是攻击癌细胞的另一个主要力量，成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后，分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞，如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等。T细胞的杀伤力较强，可反复杀伤靶细胞。γ・ΔT细胞用于以肺癌和多发性骨髓瘤为首的各种各样的癌症。日本大学医院进行了临床研究，成果作为论文已经发表在国际期刊，是一种值得期待的治疗方法。

NK细胞疗法

NK细胞就是我们熟知的自然杀伤细胞，在身体里巡逻，是最早发现和攻击癌细胞和病毒感染细胞的免疫细胞。占血液中的淋巴细胞的10～20%，是杀伤能力极强的免疫细胞，NK细胞NK细胞疗法，是把患者自身的NK细胞取出体外，在高度安全的环境下增加数量、增加活性，再回输到体内。

NK细胞(黄色)识别并杀死癌细胞(粉红色)或病毒感染的细胞

日本个体化定制复合细胞免疫疗法的优势

采取患者自己的免疫细胞，副作用少

免疫细胞治疗是用患者本人的免疫细胞用于治疗，除了轻微发热副作用的情况外，几乎没有更严重的副作用，对患者身体的负担极少。

提高免疫，增敏放化疗效

近年来研究证明，免疫细胞治疗可以提高全身的免疫力，提高患者整体治疗的效果。三大疗法(外科疗法，放射线疗法、化学疗法)可以与细胞免疫治疗联合使用，提高患者生存质量和治疗效果。

门诊治疗，不需住院

治疗基本是每隔2周点滴一次，所以没有必要医院住院，只需要在门诊进行治疗。

但是病情严重，患者体质较差的患者，需要住院观察。

根据不同患者定制个体化治疗方案

每个癌症患者的癌症性质是完全不同的，与癌症斗争的免疫细胞的状态也是不同的。每个人的免疫系统不仅数量还有质量的差别，所以不同患者治疗上使用的细胞是不同的，免疫细胞治疗前做全面的分析，根据癌细胞和免疫细胞的状态，由经验丰富的癌症治疗专家为患者定制有效的治疗方案，使用不同类型T细胞和树状细胞为患者进行治疗，可达到更好的治疗效果。

通过免疫组织化学染色检查患者的癌细胞抗原MHCⅠ

MHCⅠ表达多的情况下，树突细胞特异性治疗有效。

MHCⅠ表达弱，或根本不表达情况下，树突细胞治疗效果不能期待。

日本个体化定制复合细胞免疫疗法的临床治疗效果

日本seta诊所是首次开展免疫细胞治疗的专业医疗机构，自1999年开设以来，已经治疗了2万多患者。丰富的治疗经验和出色的治疗效果，可以给患者提供更适合的治疗。

在这里介绍的治疗效果的数据，包括本院或合作医疗机构自1999年4月至2009年3月完成1疗程免疫细胞治疗(6次)以上的患者共5，460名中，包括肺，胃、大肠，肝、胰、乳，子宫卵巢癌患者，和核辐射患者1 198例。

从上图可见，约半数以上的患者，癌症缩小，或者在一定期间内，癌症的进展被抑制(※)。

※病情控制率：54.0 % ，包括完全缓解1.4 %，部分缓解11.9 %、长期稳定12.1 %、稳定28.6 %

完全缓解：影像上病灶全部消失

部分缓解：病灶直径缩小30%以上 病灶缩小30%以下保持不变

长期稳定：持续期间6个月以上

稳定：6个月以下

另外，上述数据有1198名患者只接受免疫细胞治疗，其他患者同时接受化学疗法等其他治疗法相结合的方式。试验结果如下：

免疫细胞治疗组：病情控制率53.4 %、有效率21.7 %，成功率5.9 %

免疫治疗联合组：病情控制率57.4 %、有效率27.4 %，成功率17.0 %

因此，免疫细胞治疗联合其他疗法的效果更佳。

日本个体化定制复合细胞免疫疗法适合哪些肿瘤

细胞免疫疗法理论上可以对应任何阶段的癌症，比如：

1、肿瘤手术前体质较差，术后恢复慢，且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除的患者。

2、放疗、化疗后，免疫力低下，副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等),期望增加化放化疗效果的患者。

3、由于害怕放化疗的毒副作用，希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。

4、肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，期望延长生存期，提高生活质量的患者。

需要注意的是，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果;作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间;与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。

主要适用于实体肿瘤：头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、前列腺 癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。

※以下的人能不能接受治疗

HIV抗体阳性的人

接受内脏器官或骨髓移植的人

※另外，以下患者只能接受树状形细胞疫苗疗法

部分白血病患者，恶性T细胞淋巴瘤患者

HTLV - 1抗体阳性的人

日本个体化定制复合细胞免疫疗法的流程

1、治疗开始前的检查

为了选择适合的治疗法，患者要进行免疫功能检查和免疫组织化学染色检查等各种检查。实施哪项检查，患者要跟医生商量之后再决定。

癌细胞的性质检查——免疫组织化学染色检查

※提供手术切除癌细胞进行检查。

上图：免疫组织化学染色检查检查结果举例，以上是癌细胞经过免疫组化标识MHCⅠ的不同结果

免疫细胞的状态检查/ HLA检查

※抽血检查。

上图：免疫功能检查检查结果举例

2、治疗开始

根据检查结果或患者的情况，医生同意后开始治疗。

3、采血

首先进行第一次采血。采血的量和方法，根据治疗内容而不同。

4、细胞的培养、加工

5、免疫细胞点滴・注射

增殖、活性化的免疫细胞点滴和服用或根据癌症的部位和淋巴节注射服用。

日本个体化定制复合细胞免疫疗法的治疗案例

 

日本个体化定制复合细胞免疫疗法的相关问题?

1、关于日本细胞免疫治疗的周期?

日本个体化定制复合细胞疗法，第一次采血2周后，回输培养加工后的免疫细胞。原则上，这种循环反复6次左右。这个6次的周期为“1疗程“。

2、如何确认治疗效果?

一疗程结束后，通过影响诊断和肿瘤标志物，免疫功能检查等，确认治疗效果，决定之后的治疗方案。

3、治疗一疗程治疗结束还需要继续治疗吗?

根据检查结果等的基础上，决定之后治疗战略，可以重复治疗周期或接受治疗。

4、日本免疫细胞治疗的费用是多少?

基于检查，选择最适合的治疗方法-个性化定制方案，费用有所差异。

5、国际上是否有关于日本免疫细胞治疗的临床证据?

各国临床研究都有关于免疫细胞治疗的有效性的证据，癌症免疫细胞治疗专业的许多医生和研究者还在广泛地进行临床治疗研究。

复杂的随机对照试验结论是最高等级的证据。

2016年 “JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY”，

美国临床肿瘤学会(ASCO)的官方杂志，也是世界上最权威的癌症治疗学术杂志发表了以下论文。

Efficacy of Tumor Vaccines and Cellular Immunotherapies in Non - Small - Cell Lung Cancer : A Systematic Review and Analysis

这篇论文报告了免疫细胞疫苗治疗肺癌随机对照试验结果(参与实验患者数量6756人)。

该实验是seta诊所集团实施免疫细胞治疗，包括a·βT细胞疗法和树状形细胞疫苗。结果显示免疫细胞可以抑制病情进展，患者生存期更长。这篇论文是随机对照试验研究数据，水平是最高等级的论文。

6、日本的细胞免疫治疗是否经过法律许可?

据国内专注于肿瘤患者的诊疗服务平台--全球肿瘤医生网介绍，日本再生医疗法律规定为治疗提供安全性保证!免疫细胞治疗与一般诊疗技术不同，是在法律保证下进行。为保证癌症免疫细胞治疗更安全的应用和迅速推进，2014年11月开始施行“再生医疗等安全性确保法”。

seta集团是根据再生医疗等委员会(厚生劳动大臣认定)认定和设置的机构，并对厚生劳动人员进行定期报告，基于法律规定提供治疗。

(厚生劳动省网站的图解重新构成)

按照再生医疗等安全性确保法，癌症免疫细胞治疗被定为风险最低的第三种技术。即使如此，免疫治疗机构仍需厚生劳动人员认定和再生医疗委员会审核批准，更要向厚生劳动大臣定期报告，seta诊所集团严格遵守日本法律的要求。

(厚生劳动省网站的图解重新构成)

7、日本细胞免疫细胞治疗的制备与国内有何不同?

seta诊所集团提供的免疫细胞治疗，把免疫细胞从患者的血液取出，通过再生医疗技术，用2周时间进行体外培养。患者的细胞在体外培养加工过程中，为了确保安全性，管理流程是非常重要的。

seta诊所集团自1999年设立以来，一直把确保治疗的安全性作为最重要的课题。成立了伦理委员会，制定了安全管理和品质管理标准、安全的运输体制等各项制度。集团自开设以来到现在，没有发生一起医疗事故。

Seta诊所具备：

1、最新且安全性高的实验室环境中进行细胞培养。

细胞培养设施

2、患者的细胞培养洁净室，空调设备和使用的器材等要进行24小时实时运行状态监视。

患者身体中取出的血液，需要被送到专业培养设施中分离免疫细胞，并进行细胞增殖，约经过2周的增殖和活性化，整个过程需要极为高度的安全管理和品质管理要求。

血液的离心分离

免疫细胞的培养

细胞回收、点滴包制作

细胞的检查

细胞培养的各个工序要进行无菌实施检查，同时在给病人回输之前，要检查患者身体内毒素(发热性物质)和细胞数量。

※1 Good Manufacturing Practice;医药品及医药部外品的制造管理和品质管理规则

※2 Standard Operation Procedure;标准作业顺序书

8、日本seta诊所是家什么机构?

seta诊所集团成立于1999年，是日本第一家开展免疫治疗的医疗机构。濑田诊所集团与日本一流的大学医院和研究所共同开发免疫治疗技术。该诊所的免疫技术治疗癌症患者超过2万例，拥有全日本第一治疗经验和医疗界的信任。濑田诊所集团目前在东京、横滨、大阪、福冈分别设有医疗机构，向全日本的47家医疗机构(包括综合医院)提供免疫治疗。

东京seta诊所拥有一流的肿瘤各科临床医生，来自顺天堂大学医院、庆应义塾大学医院及癌症研究会有明医院。在濑田诊所除可接受免疫治疗外，所属的“医疗发人社团滉志会”旗下的医疗机构聚集了日本一流的肿瘤专家，可为来院患者提供手术、化疗、放疗以及姑息治疗的综合诊疗意见。

随着全球医疗界对细胞免疫疗法的新研究、新突破、新认识，其身份正在从“非主流”向“标准疗法的辅助”过渡，许多大型医疗机构都开始接纳它、研究它、应用它，细胞免疫疗法成为继PD1抑制剂后的“新宠”，在人类抗癌进程的春天里百花齐放，方兴未艾。相信细胞免疫疗法将打开一扇窗，为国内肿瘤患者康复求生新开一条路。

最后全球肿瘤医生网提醒广大癌症患者，虽然医学水平不断发展，治疗技术也在不断创新，但是至今为止，仍没有一种手段可以治愈肿瘤，肿瘤的治疗一定是依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段(手术、放疗、化疗)治疗后，根据自身的经济情况，辅助免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的。

想进一步了解细胞免疫疗法的患者可以致电全球肿瘤医生网