FDA批准上市的CDK4/6抑制剂治疗癌症效果怎么样？

CDK4/6抑制剂是近年来最火热的抗癌基因靶向药物之一，尽管CDKs相关靶点已有多年的临床研究历史，但CDK4/6抑制剂真正获批上市只是近五年的事情。

目前已通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的CDK4/6抑制剂共有3种，帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和玻玛西尼(abemaciclib)，三种抑制剂均批准用于晚期乳腺癌的临床一线治疗，为乳腺癌患者的总生存期延长带来了新的治疗选择。

CDK4/6抑制剂是如何实现抗癌治疗的?

周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases)，即CDK，是与细胞增殖周期相对应的一组激酶系统。在已知动物细胞中共发现至少9种CDKs，研究学者将不同的CDK从1至9分别进行编号，以区分参与不同功能进程的CDK。

癌症肿瘤的增长通过癌细胞的不断分裂增殖来实现，与一般细胞的增殖周期近似，被命名为G1-S-G2-M四个阶段。其中从DNA合成前期(G1期)进入到DNA合成期(S期)的过程中，细胞周期依赖性激酶4、6(CDK4/6)会与周期蛋白CyclinD结合参与这一过程。CDK4/6通过与周期蛋白D结合，从而使视网膜细胞瘤基因Rb(该反应中的反应受体之一)磷酸化，释放转录因子E2F，促使癌细胞增殖进入S期。

因此CDK4/6抑制剂通过阻滞癌细胞的细胞增殖周期实现肿瘤抑制作用、阻滞癌症进展。尽管目前FDA批准上市的三种药物仅适用于晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂相关临床研究显示，其可对乳腺癌在内的多种癌症肿瘤治疗有效。

但由于肿瘤细胞并不是全部依赖CDK激活进行增殖分裂，因此目前已经上市的3种三代CDK4/6抑制剂均为CDK4/6过度激活的、激素受体阳性的乳腺癌肿瘤治疗药物。此类三代药物为双靶点抑制剂，对晚期乳腺癌治疗作用明显，可有效延长患者的无进展生存期。

CDK抑制剂研发进展及主要家族成员

1、哌柏西利(Palbociclib)

2015年2月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准通过了首个选择性CDK4/6抑制剂哌柏西利(Palbociclib)，该药被批准用于绝经后 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗，并与来曲唑进行联合治疗。

哌柏西利出现对于CDK4/6抑制剂研发具有里程碑意义。早在2001年，由三名专家共同发表的对细胞周期关键因子研究获得了诺贝尔生理学及医学奖，拉开了CDKs相关靶点研究的序幕。

哌柏西利成功获得FDA批准上市主要基于PALOMA临床试验的结果。该试验临床II期研究(PALOMA-1及PALOMA-2)结果显示比较来曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂药物哌柏西利在HR +/HER2-绝经后不适合手术的转移或局部复发乳腺癌患者一线治疗中的作用哌柏西利联合来曲唑治疗将无进展生存期(PFS)从10.2个月提高到20.2个月。

哌柏西利通过审批一年后，于2016年2月获得FDA批准用于联合氟维司群治疗既往内分泌治疗失败的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。值得高兴地是，随着中国加快进口药物审批的进程，2018年8月份中国药品监督管理局(NMPA)批准哌柏西利(Palbociclib)与芳香化酶抑制剂联合治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。

2、瑞博西尼(ribociclib)

仅在哌柏西利成功获批后的第二年，美国食品药品监督管理局(FDA)就批准诺华制药的瑞博西尼(ribociclib)与芳香酶抑制剂联用作为一线用药治疗HR+/HER2-绝经后妇女晚期转移乳腺癌。该药从获得FDA突破性药物和优先审批资格起，仅耗时4个月就完成了上市审批，成为继哌柏西利之后第二个晚期卵巢癌的主力临床一线用药。

CDK4/6作为该领域抗癌药物研发的老靶点，早在辉瑞开始哌柏西利漫长研发之始，诺华就开始了该药物研发的布局，在前者顺利通过审批后，瑞博西尼迅速加快了临床试验的步伐。

瑞博西尼获批主要基于命名为MONALEESA-2的随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验。试验结果显示，瑞博西尼与来曲唑联合比单独使用来曲唑降低44%进展或死亡风险，可有效延长HR+/HER2-绝经后妇女晚期转移乳腺癌患者9.3个月的无进展生存期(PFS)。目前该药尚未在国内审批上市。

3、玻玛西尼(abemaciclib)

礼来公司生产的玻玛西尼(abemaciclib)作为第三款通过FDA上市审批的三代CDK4/6抑制剂经历了较为波折的研发历程。与他同期上市的竞争对手瑞博西尼(ribociclib)相比，该药早在2015年7月就获得了FDA突破性疗法认证及优先评审资格，而后历经两年终于获得FDA批准，与氟维司群联合用于激素受体阳性(HR+)，人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的晚期或转移性乳腺癌患者。

该药III期临床试验MONARCH2结果显示，玻玛西尼的客观缓解率(48.1%)是安慰剂组客观缓解率(21.3%)的2倍，该药有效提高患者无进展生存期7个月。

尽管最近30年来，转移性乳腺癌的临床治疗方案选择越来越多，但是目前仍然无法治愈转移性乳腺癌，转移性乳腺癌的5年生存率只有26.9%。三款选择性CDK4/6抑制剂的出现为乳腺癌的临床治疗带来了新的选择，对该癌种临床耐药性难题、晚期治疗针对性治疗等问题给出了新的解决方案，成为晚期乳腺癌患者的新福音。