单个药物分子可同时调动两套蛋白清除系统

蛋白质降解技术迎来升级。据最新一期《自然·化学生物学》杂志报道，奥地利科学院分子医学研究中心领导的科学家团队开发出一种新策略，让单个药物分子可同时调动两套蛋白清除系统，为抗癌药增加“备用通路”，有望降低耐药风险。

传统药物大多通过抑制蛋白活性发挥作用，相当于让目标分子“失声”，但并不会清除蛋白本身。近年来兴起的靶向蛋白降解技术则更进一步，其原理是利用细胞内部天然存在的“垃圾处理系统”，通过小分子药物将目标蛋白拉近E3连接酶，由后者为目标蛋白贴上“销毁标签”，再交由蛋白酶体降解。与传统抑制剂不同，这种方法能彻底清除蛋白。

但迄今为止，大多数降解剂都只依赖单一的E3连接酶。一旦癌细胞发生突变，切断这条降解通路，药物就会失去作用。这种“单点故障”被认为是靶向蛋白降解药物走向临床的重要障碍。

此次研究聚焦一种针对SMARCA2/4蛋白的小分子。SMARCA2和SMARCA4是BAF染色质重塑复合物的核心组成部分，参与基因表达调控，在多种癌症中发挥关键作用。

进一步实验显示，这两条降解通路彼此独立，任何一条都足以完成目标蛋白清除。只有同时关闭两套系统时，药物才彻底失效。这意味着，即使一条路径被癌细胞关闭，另一条仍可继续发挥作用。

更令人关注的是，这种双通路并非固定不变。只需对小分子的化学结构进行微小修改，就可以改变它优先调用哪一种E3连接酶。而连接酶自身的轻微遗传变化，也会影响药物选择哪条路径。这意味着未来科学家不仅能设计“多通路药物”，还可以精准调节其工作方式。