清华长庚董家鸿院士团队发表胆管癌神经侵犯空间转录组学新成果

肿瘤与免疫系统的复杂互动，不仅深化了人们对肿瘤发生机制的理解，更推动了肿瘤免疫学从基础研究向临床治疗的重要跨越，成为当代肿瘤治疗领域的重要里程碑。随着科学探索的持续深入，越来越多的证据揭示，神经信号在肿瘤的发生、演进及侵袭过程中扮演关键角色，肿瘤神经生物学正成为引领肿瘤前沿研究与临床转化的重要新方向。

神经侵犯(perineural invasion, PNI)是肿瘤与神经系统发生异常互作的典型病理表现，也是胆管癌、胰腺癌等多种实体肿瘤高度侵袭性的关键标志，与肿瘤的局部复发、远处转移及不良预后密切相关，已成为限制患者生存获益受限的重要病理因素之一。尽管神经侵犯在临床病理评估中具有重要价值，但其发生的空间结构特征及其背后的分子调控机制长期未被系统阐明。

近日，清华大学北京清华长庚医院肝胆医院董家鸿院士团队联合病理科主任尹洪芳团队在远端胆管癌(dCCA)神经互作调控研究领域取得重要进展，研究团队在国际上首次利用Xenium亚细胞分辨率空间转录组技术，系统解析了dCCA神经侵犯微环境的细胞与分子空间特征，绘制了首张dCCA神经侵犯高精度空间细胞图谱。

本研究整合空间转录组学技术与高分辨率病理形态学分析，构建了一个涵盖35万余个空间定位单细胞、20种主要细胞类型的神经侵犯空间图谱。该图谱在同一组织框架下，实现了病理H&E染色、免疫荧光成像与空间转录组信号的精准配准与一一对应，从而高精度还原了神经侵犯微环境中关键细胞互作与分子事件的空间全貌。

在此基础上，研究团队对每位患者所有病理切片中的神经侵犯病例区域进行了系统全面地标注，并结合肿瘤大小计算了个体层面的神经侵犯相对密度指标(PNI density index)，实现了对神经侵犯患者的精细化分层分析。结果显示与神经侵犯程度较低的患者相比，PNI程度较高的患者，肿瘤细胞显著上调神经生长、轴突再生、细胞外基质重塑以及施万细胞分化相关的信号通路。这提示肿瘤细胞并非被动沿神经扩散，而是通过“神经驯化”获得了主动的神经导向性侵袭能力。

与此同时，神经侵犯程度较高的患者微环境中，cDC2、M2型巨噬细胞、mCAF以及耗竭型CD8⁺T细胞等细胞亚群显著富集，揭示神经侵犯并非孤立事件，而是伴随着显著的纤维化反应与免疫抑制状态。这一发现从空间和细胞层面揭示了神经侵犯诱导肿瘤免疫逃逸与基质重塑的深层生物学本质。

该研究不仅从空间多组学层面深化了对dCCA神经侵犯机制的理解，也为患者分层、手术导航和切缘评估提供了潜在的分子标志物。鉴定到的CLDN18、ANXA5、MUC1、CD59等在神经侵犯病灶区域显著上调的分子靶标，具有明确的临床转化前景，有望为胆道恶性肿瘤神经侵犯分子可视化提供依据。项目研究从课题设计到临床转化，全程贯穿董家鸿院士首倡的“精准外科”理念，是精准外科范式在肝胆胰腺肿瘤基础与临床转化研究中的又一重要体现。

该研究以A Subcellular Spatial Atlas Illuminates the Microenvironmental Remodeling of Perineural Invasion in Distal Cholangiocarcinoma(《亚细胞尺度空间图谱揭示远端胆管癌神经侵犯微环境的重塑特征》)为题，发表在Journal of Hematology & Oncology(《血液学与肿瘤学杂志》)上。北京清华长庚医院肝胆胰中心科研型博士后季凡森，肝胆胰中心博士研究生陈昊、病理科医师李欢为本论文共同第一作者。董家鸿、北京清华长庚医院肝胆胰中心副主任医师王学栋、尹洪芳、肝胆胰中心医师唐炳钧为本文共同通讯作者。病理科全体技师组对本研究亦有重要贡献。本研究得到了国家自然科学基金集成项目“胆道恶性肿瘤神经侵犯关键分子功能可视化引导精准手术的研究”支持。