从“结构优化”谈谈PD-1抑制剂——百泽安的临床疗效

近年来，肿瘤免疫治疗领域风起云涌、日新月异，好消息不断传来，其中程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂更是一枝独秀、独领风骚。进口PD-1抑制剂早已上市，由中国创新药企自主研发的PD-1抑制剂也已经陆续面世，其中2019年12月国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的本土创新PD-1抑制剂百泽安(替雷利珠单抗注射液，BGB-317)便是其中浓墨重彩的一笔。那么，在市场上众多PD-1抑制剂中，百泽安有何独特的魅力呢?随小编来一探究竟。

认识百泽安

百泽安是由中国创新生物制药企业百济神州自主研发的一款PD-1抑制剂，于2019年12月经国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，现已获批用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)，和用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)。

此外，多种适应证上市申请已获得NMPA受理，包括联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌与一线晚期非鳞状非小细胞肺癌，以及用于治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌(HCC)。同时，百泽安正在肺癌、食管鳞癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌、妇科肿瘤及高位卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷性(dMMR)实体瘤在内多个瘤种开展16项潜在注册性临床试验，为造福更多患者而努力。

生而不同 结构优化

1.认识PD -1 抑制剂

PD-1抑制剂作为免疫治疗的“宠儿”，是怎样发挥抗肿瘤作用的呢，我们来看一看。

T细胞表面有PD-1受体，是一种重要的免疫抑制分子，一旦打开“开关”，便可抑制T细胞活性。PD-1的配体PD-L1是打开“开关”的重要因素，狡猾的肿瘤细胞表面则含有PD-L1，可帮助肿瘤细胞“躲避”免疫细胞的追杀。而以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，其作用就是阻止T细胞表面的PD-1受体和肿瘤表明的PD-L1配体的结合，使肿瘤细胞逃无可逃。

2.结构 优化

百泽安在传统PD-1抗体的基础上，进一步优化了分子结构，使其抗肿瘤作用更明显。

l Fc段独特改造

PD-1抗体通常选用IgG4抗体，但IgG4抗体仍保留部分ADCP效应(抗体依赖的细胞介导的吞噬作用)，会导致巨噬细胞吞噬T细胞，进而影响治疗效果。百泽安是目前唯一一款对Fc段进行独特结构改造的PD-1抗体，去除了自身与巨噬细胞表面FCyR结合的能力，从而消除了ADCP效应，避免了因T细胞数量减少而影响抗肿瘤作用。

l Fab段更大程度持久阻断

相较于其他PD-1抗体，百泽安特有的抗原结合表位，使其Fab段与PD-1的结合面与PD-1/L1的结合面大范围重叠，可更大程度阻断PD-1与PD-L1的结合。

此外，百泽安还具有优异的结合动力学表现，Fab段与PD-1的亲和力高于同类抗体，从PD-1上解离的速率慢，与PD-1的结合更持久，发挥持久阻断作用。

图 1 不同PD-1 药物的 亲和力 及 解离速率 情况对比

l 半衰期 长

有研究表明，抗体半衰期越长，抗肿瘤活性越强。与其他PD-1抗体相比，百泽安的终末半衰期约为26天，高于其他同类药物，预示了其良好的抗肿瘤活性。

l 抗肿瘤 活性强

百泽安的IC50和EC50均达到了同类药物的最低范围。IC50(半数抑制浓度)即一种药物能将细胞生长、病毒复制等抑制50%所需的浓度，EC50(半数效应浓度)即引起受试对象50%个体产生一种特定效应的药物剂量，IC50和EC50值越低，代表抗肿瘤活性越好。

图 2 不同PD-1药物 的 IC50、EC50情况 对比

生而不凡 临床数据亮眼

l 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)

RATIONALE 203研究为一项评价百泽安单药治疗中国r/r cHL患者的单臂、多中心、II期研究，共纳入70例患者，所有患者均接受替雷利珠单抗200mg，静脉给药，每3周一次，直至出现疾病进展、不可接受的毒性反应或研究终止。主要终点为独立审查委员会根据Lugano 2014分类评估的总缓解率(ORR)，该研究结果于2019年9月在权威学术期刊Leukemia杂志公开发表。

研究结果显示，中位随访时间9.8个月，61例患者(87.1%)获得客观缓解，其中44例患者(62.9%)获得完全缓解(CR)，与其他PD-1抗体治疗r/r cHL相比(非头对头比较)，完全缓解(CR)率更高，获益更明显。

图 3 各PD-1抗体单药治疗r/r cHL的II期研究的缓解率数据(非头对头比较)

百泽安治疗r/r cHL安全性良好，不良反应多为一、二级，免疫相关的不良反应发生率为38.6%，无患者发生严重超敏/过敏反应，未发生因不良事件而导致的死亡。

l 鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)

RATIONALE 307研究是一项III期、多中心、随机、开放研究，旨在评价百泽安联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC的有效性和安全性。这是中国首个、全球第二个成功且中国入组人数最多的肺鳞癌一线免疫联合治疗的Ⅲ期临床研究。

2020 ASCO年会公布该研究中位随访8.6个月的中期分析结果，研究显示，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组的中位无进展生存期(mPFS)达7.6个月，疾病进展风险降低52%;替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组的mPFS达7.6个月，疾病进展风险降低48%;化疗对照组mPFS为5.5个月。

图 4 RATIONALE 307研究PFS结果

替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组的ORR达74.8%，替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组的ORR达72.5%，化疗对照组为49.6%。替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组的中位持续缓解时间(mDoR)达8.6个月，替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组的mDoR达8.2个月，化疗对照组为4.2个月。

图 5 RATIONALE 307研究 ORR 、 DoR 结果

百泽安联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌患者安全性、耐受性良好，报告的治疗相关不良事件与已知的双药化疗的安全性谱一致;在双药化疗基础上联合百泽安并未出现新的安全性信号。

l 肝癌(HCC)

RATIONALE 001研究是一项百泽安单药治疗晚期实体瘤的IA/IB期全球研究，共纳入50例晚期肝细胞癌患者。其中，肝炎病毒感染患者比例高达92%。研究结果显示，总体人群疾病控制率(DCR)达51%，其中二线人群ORR达到18.8%。

百泽安在晚期经过治疗的HCC中耐受性良好，且AE谱与其他肿瘤类型类似，二线及二线之后治疗晚期肝癌患者常见不良反应中≥3级的发生率为10%(常见不良反应指所有级别的发生率≥10%的不良反应)。

l 鼻咽癌(NPC)

RATIONALE 102研究是一项多中心、开放标签的I/II期临床研究，2019年ASCO、CSCO学术年会和今年Journal for Immuno Therapy of Cancer杂志(IF:9.9)更新了研究结果。研究显示，百泽安单药后线治疗NPC，客观缓解率(ORR)为43%，为目前已报道PD-1抑制剂单药治疗NPC的最高ORR数据，疾病控制率(DCR)高达86%，中位无进展生存期(PFS)为10.4个月，整体中位总生存期未达到。同时，百泽安单药治疗NPC，大部分AE为轻中度，安全性良好。

图 6 百泽安 单药治疗晚期 NPC的缓解 情况

图7 百泽安 单药治疗晚期 NPC的PFS数据

图8 百泽安 单药治疗晚期 NPC的OS数据

百泽安作为中国本土创新生物制药企业百济神州自主研发的一款PD-1抑制剂，不仅有亮眼的研究数据，还有严格的质量管控以及惠民的援助政策。自进入临床研究阶段起，百泽安不断带来惊喜，其卓越的疗效也与其创新的结构优化密不可分。未来，将会有更多适应证获批，为肿瘤治疗的发展带来新气象，让我们拭目以待!