PD-1单抗百泽安——打响国内尿路上皮癌领域第一枪

随着免疫治疗的不断发展，尿路上皮癌(UC)的免疫治疗也取得了突破性进展。目前美国FDA批准了5种PD-1/PD-L1单抗用于尿路上皮癌的治疗，然而很长一段时间内，国内尿路上皮癌的免疫治疗始终处于空白。

PD-1单抗百泽安——打响国内尿路上皮癌领域第一枪

2019年12月，中国本土创新PD-1单抗百泽安(通用名：替雷利珠单抗注射液)获批用于至少经过二线系统化疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)的治疗，自此百泽安出现于肿瘤患者视野内。2020年4月9日，百泽安获批用于PD-L1高表达的、含铂化疗失败(包括新辅助或辅助化疗12个月内进展)的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，这是目前中国首个且唯一获批尿路上皮癌适应证的PD-1/PD-L1单抗。此消息一出，国内一片欢欣鼓舞。此次获批基于BGB-A317-204(以下简称RATIONALE 204)研究，2019年ESMO大会上更新了最新研究数据。我们一起来看一下，百泽安这个PD-1单抗为何魅力如此之大。

PD-1单抗百泽安——RATIONALE 204研究获益显著

研究背景

尿路上皮癌是全球第十大常见肿瘤，权威数据显示，2018年全球新增病例约达54.9万例，死亡病例约20万例。我国每年的新增病例约8.23万例，死亡病例约3.8万例。膀胱是尿路上皮癌最常见的发病部位，近90%~95%的尿路上皮癌为膀胱尿路上皮癌。接受传统的治疗方法如手术、化疗，患者的总生存均不佳，直至2016年FDA批准PD-1/PD-L1单抗用于晚期尿路上皮癌适应证，尿路上皮癌开启免疫治疗之路。权威指南NCCN、EAU均推荐PD-1/PD-L1单抗作为晚期尿路上皮癌的首选方案。

百泽安是一款针对PD-1的人源化单克隆抗体(IgG4变体)。传统PD-1单抗的IgG4抗体会保留部分ADCP效应(抗体依赖的细胞介导的吞噬作用)，导致巨噬细胞吞噬T细胞，无法发挥药物最佳效果。而百泽安是目前唯一一款经过Fc段改造的PD-1单抗，去除了自身与巨噬细胞表面FCγR结合的能力，进而消除了ADCP效应，避免T细胞的减少，保证杀伤肿瘤的效果。先前的研究显示，百泽安在包括尿路上皮癌在内的晚期实体瘤中普遍耐受性良好，且具有抗肿瘤活性。

研究方法

RATIONALE 204研究是一项由中国专家牵头的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗用于治疗尿路上皮癌的疗效和安全性。研究纳入既往接受过≥1线含铂化疗、PD-L1阳性且既往未接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，接受百泽安200mg Q3W治疗。

主要终点为独立审核委员会评估的总缓解率(ORR)，次要终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及安全性。

研究结果

2017年7月4日至2019年2月28日，共入组113例患者，其中108例为中国患者。中位治疗时间为15周，中位随访时间为8个月。膀胱(n=51)和肾盂(n=31)是常见的原发肿瘤部位。研究中，百泽安显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。

l 疗效显著，更高完全缓解(CR)率

在可评估的101例患者中，有10例CR，15例部分缓解(PR)，ORR达24.8%，疾病控制率(DCR)为38.6%，中位DOR尚未达到。中位PFS和OS分别为2.1个月和9.8个月。

值得注意的是，有近10%的患者疗效评估为CR，这在所有PD-1/PD-L1单抗二线治疗晚期转移性尿路上皮癌患者的数据中是一个很不错的疗效。

l 安全性与耐受性良好

研究显示，大部分报道的治疗相关不良事件(TRAEs)≤2级，未出现发生率大于5%的≥3级免疫相关不良事件(irAE)。常见的不良事件为贫血、食欲下降、发热等。

RATIONALE 204研究主要以中国患者数据为主，具有鲜明的中国烙印。由于人种的差异，基于欧美人种的研究数据往往与国内患者疗效数据不同，不适合国内患者，而基于RATIONALE 204研究，能更好地指导国内晚期尿路上皮癌患者的治疗。

PD-1单抗百泽安——效果显著，离不开独特的结构优化

前面提到，PD-1单抗百泽安对Fc段进行了独特改造，使其抗肿瘤效果更好，但百泽安的结构优化远不止如此。

与其他PD-1单抗相比，百泽安的Fab段与PD-1的结合面与PD-1/L1的结合面大范围重叠，可更大程度阻断PD-1与PD-L1的结合。且百泽安Fab段与PD-1的亲和力高于同类PD-1单抗，阻断作用更持久。

同时，百泽安半衰期强，IC50(半数抑制浓度)和EC50(半数效应浓度)均达同类药物最低范围，其抗肿瘤活性强，抗肿瘤作用更好。

小结

对于PD-1单抗百泽安来说，霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌适应证的获批，只是一个开始，NMPA已受理百泽安用于一线治疗晚期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌，以及既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌3个新适应证的上市申请。同时，涵盖肺癌、食管鳞癌、肝癌、胃癌及高位卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷性(dMMR)实体瘤在内的更多的研究正在开展，如关于肺癌的RATIONALE 307、304研究，关于胃癌的RATIONALE 001、102、205、305研究以及针对鼻咽癌的RATIONALE 102研究等16项潜在注册性临床试验。

PD-1单抗百泽安在我国尿路上皮癌领域开启了划时代的新篇章，未来，定有更多适应证获批，造福广大肿瘤患者!